Nature 系列讲座：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

止血病教育领域最重要困难重重上半年谈到为我们显现了在过去的 2018 年中所所赢得的最重要困难重重，在这些书评中所，该教育领域的主要专家说明了了他们挑选的本上半年 3-5 项最重要困难重重，简要了它们的针灸影响，以及对现阶段和将会研究者的影响。

该上半年谈到网络发表于止血教育领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响特异性 IF：15.661）上，小编将带您显出止血病教育领域前沿困难重重的精彩内容。

1-肥胖症的预防性和病人

2018 年，肥胖症癫痫的病人赢得了重大困难重重，出现了一种属于自己由护士主导的增高血液钠的管理方法，并有证据表明别嘌呤醇意味著比非布司他较强更好的心甲状腺耐用性。

最重要困难重重：

以护士为主导的护理可以改善肥胖症症状的治果，而且较强效率经济性 1

非布司他在肥胖症和心甲状腺疟疾症状中所应谨慎运运用于 2

IL-1β诱发剂康纳单外用可以预防性肥胖症癫痫而不改变血液钠水平 3

肥胖症的管理提议

编号

推荐意愿

1

医疗保健工作人员需备有医疗保健之外信息，全力以赴症状职业教育工作

医疗保健工作人员运运用于止血病学会血液钠提议顺利进行试行病人，进而备有有效的肥胖症管理

解决症状对疟疾的意愿，并向他们备有有关肥胖症的性质、原因、关联、后果和病人方案的信息

2

评估肥胖症的更为严重持续性和中风

肥胖症的更为严重持续性可以通过肥胖症故称的假定或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、哮喘、慢性肾脏疟疾、心甲状腺疟疾、肥胖等共病应顺利进行肾结石和适当病人

3

设定血液钠沸点的目标

一般症状 6u2009mg/dl

肥胖症故称肥胖症、侵蚀性肥胖症症状 5 mg/dl

4

开始降钠病人

根据假定的中风选择增高钠病人和起始病人的低剂量

运运用于别嘌呤醇作为梯队病人

非布司他病人同时假定心甲状腺疟疾的症状并不需要谨慎

维护症状对意味著在开始增高钠病人期间频繁愈演愈烈的肥胖症癫痫有预防性措施，有预防性肥胖症癫痫的行动计划

5

监测血液钠和起始钠病人以达到目标

每月监测血液钠，直到达到目标

频繁的随访症状意味著有助坚持病人

维护降钠病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜代谢器物是 RA 潜在的特异性病人种系统

依然细胞膜代谢器物之前是生器物学的前沿，但在过去的十年中所，我们逐渐认识到细胞膜生器物电磁场学在恒定免疫细胞膜功能方面的重要性。2018 年的机制研究者早已突显细胞膜代谢器物是类止血高血压的潜在病人靶点。

如何通过新陈代谢器物来调控黏膜的呢？下面我们来看类止血高血压 (RA) 中所细胞膜代谢器物恒定基质和免疫细胞膜的黏膜过程，如下图所示。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节成细胞分化膜样滑膜细胞膜的波及性。通过焦磷酸肽 GPR91 能吸收的焦磷酸作运用于上皮细胞膜的甲状腺生成，通过低氧作运用于特异性 1α(HIF1α) 恒定甲状腺内皮生长特异性 (VEGF) 生成。ACS巨噬细胞膜中所灭活人体内糖苷还原酶 3β(GSK3β) 引致糖酵解和氧化腺苷缩减，活性氧生成缩减，真核细胞膜电位缩减，真核细胞之外膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要困难重重：

成细胞分化膜样滑膜细胞膜超糖酵解，表述大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其波及环境因素；阻断 HK2 是一种属于自己病人策略 1

通过焦磷酸肽 GPR91 进食的焦磷酸作运用于上皮细胞膜的甲状腺生成环境因素，通过低氧作运用于特异性 1α介导甲状腺内皮生长特异性分泌，引致迁移、波及和甲状腺萌发缩减 2

在类止血性高血压和冠状动脉疟疾中所，人体内糖苷还原酶 3β种系统介导依赖于内质网到真核细胞转运钙，巨噬细胞膜的代谢器物活动缩减 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病机制中所微生器物组的功用

结构性化脓性（SLE）是多器官自身免疫疟疾的体现，它是由消化道防御种系统的过度再生和对最基本的肉体组成部分的免疫识别造成了。在 2018 年，肾脏免疫和候选致病的紊乱扩张成为 SLE 得病机制中所最前沿的最重要困难重重。

最重要困难重重：

在狼疮易感小鼠和结构性化脓性 (SLE) 症状亚这群人中所，致病从肾脏移到到骨髓，意味著驱动干扰素之外遗传物质的表述和自身外用体的造成了 1

对核糖体 Ro60 的原始致病共栖词源器物顺利进行免疫启动，可使易感个体造成了生理自身免疫和疟疾之外的自身免疫 2

与湿润综合征症状相近，SLE 症状肾脏菌这群人多样性局限；相比之下，这两组症状的口腔菌这群人组成有很大不同 3

下面是意味著造成了 SLE 得病的致病生器物机制示意图：在健康人这群人中所，肾脏第二道完好，由多种品种组成的肾脏菌这群人位处动态平衡情况下。愈演愈烈显着的结构性化脓性 (SLE) 意味著与肾脏菌这群人多样性局限和肾脏第二道受损有关，从而引致许多不同的菌这群人之外的免疫紊乱。致病移到到竖井淋巴结和骨髓可引致芳基烷烃肽 (AhR) 系统的激活、I M-干扰素 (IFN) 之外遗传物质的表述缩减以及自身外用体的造成了。一时期肾脏定植形成 B 细胞膜库，并且有助微生器物这群人品种的平衡和对涉及自身免疫得病机理的进化自身外用原的致病直向词源器物的敏感性。暴露于致病直系词源器物可以引致自身外用体（例如核糖膜亚基 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 诱发剂来优化病人

Wnt 波形传递信息种系统是目前运用于骨质疏松症的合成代谢器物医学上的目标。2018 年的研究者揭示了更多关于诱导控制 Wnt 之外波形传递信息的信息，包括天然 Wnt 诱发机制和属于自己合成代谢器物波形通路，可以用来克服现阶段病人促使的过关斩将。

最重要困难重重：

诱导 Wnt 诱发剂在骨中所的大幅提高，这意味著是外用硬化亚基医学上的合成代谢器物功用的网络服务期原因，也意味著是外用 Dickkopf 之外亚基 1 医学上的有限功效的原因 1-2

Wnt1 波形通路意味著是一种属于自己低密度脂亚基肽之外亚基 5 (LRP5) 独立国家的合成代谢器物种系统 3

直到从前显然鞘一氧化氮醇-1-磷酸酯是偶联特异性，从前意味著是外用能吸收病人的靶点 4

针对经典 Wnt 波形传递信息的医学上促使的过关斩将有很多：针对低密度脂亚基肽之外亚基 5 (LRP5) 介导的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的外用硬化剂病人的初始低剂量虽然是合成代谢器物的，但会引致天然 Wnt 诱发剂的大幅提高，并在后续相同低剂量的病人中所被放大。随着时间段的推移，这种大幅提高诱发了病人的合成代谢器物功用，引致「病人网络服务」。2018 年未确定了都有 Wnt 波形转导和鞘一氧化氮醇-1-磷酸酯波形种系统在内的合成（或半合成）波形种系统。这些种系统有否受到天然 Wnt 诱发剂大幅提高的上限尚不清楚。击溃 Wnt 诱发剂大幅提高的其他方法是阻断多种诱发剂或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 诱发剂时代的到来

Janus 还原酶（JAK）诱发剂（jakinibs）通过大量细胞膜特异性特异性下游波形传递信息，可有效病人自身免疫性疟疾和止血性疟疾。从前早已研制出出属于自己 JAK 诱发剂，可以胺类诱发个体 JAK 细胞膜种系统，拥有更窄细胞膜特异性谱，但这些诱发剂与基本口服相比如何？

最重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类诱发剂，在银屑病高血压的病人中所明显，且没有意想不到的耐用性疑虑 1

对乙酰一氧化氮基酚类萘无效的强直性脊柱黏膜状换用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期针灸试验证明胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的实证 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇